经典线性噪声近似（LNA）是用于生化和物理系统随机建模的强大方法，特别是在接近热力学极限的系统中，即系统包含大量分子或粒子。它提供了一种使用确定性成分和高斯噪声成分的组合来近似随机系统行为的方法。

LNA概述

• 起点：化学主方程（CME）
  • 在生化反应的随机建模中，CME描述了不同物种随时间的概率分布。
  • 然而，对于大型系统，精确求解CME在计算上是不可行的。
• 确定性极限：宏观速率方程
  • 当系统大小 $V$（例如，体积或分子数）很大时，动力学可以通过称为反应速率方程（RRE）或宏观速率方程的确定性常微分方程（ODE）很好地近似。
• 随机波动：线性噪声近似（LNA）

  • 系统被分解为确定性部分和波动项：

    $$ X=V \phi+\sqrt{V} \eta $$

    其中：

    • $X$ 是实际的随机变量。
    • $φ$ 是来自RRE的确定性解。
    • $η$ 表示确定性解周围的小波动。

  • 使用van Kampen系统大小展开来展开CME，发现η遵循由线性Fokker-Planck方程控制的高斯过程，该方程等效于具有加性噪声的Langevin方程。

接近热力学极限

• 当 $V → ∞$ 时，波动η变得相对较小（即，噪声按$V^{-1 / 2}$缩放）。
• 在这种情况下，系统可以通过确定性速率方程很好地近似，并带有高斯噪声校正。
• 波动通常由Ornstein-Uhlenbeck过程描述，这意味着它们呈正态分布并遵循线性随机微分方程（SDE）。

关键假设和限制

• 适用于大型系统：当系统接近热力学极限时，即粒子数很大时，LNA效果很好。
• 高斯近似：它假设噪声是高斯的，这对于非常小的种群可能无效。
• 高度非线性系统中的失效：如果系统表现出强烈的双峰性或切换行为，LNA可能会失效。

应用

• 生化反应网络（例如，基因调控、酶动力学）。
• 生态学中的种群动态。
• 大规模反应系统中的化学动力学。

🧠一个简单的生化反应网络中的应用示例

• LNA的数学推导

  • 我们从由化学主方程（CME）控制的随机系统开始，并使用LNA对其进行近似。

  • 化学主方程（CME）

    • 考虑一个充分混合的生化系统，其中$N$个分子物种参与$R$个反应。设：
      • $X_i$ 是物种 $i$ 的分子数。
      • $X =\left(X_1, X_2, \ldots, X_N\right)$ 是状态向量。
      • $V$ 是系统大小（例如，体积）。
      • $S$ 是化学计量矩阵（$N \times R$），其中每一列表示由于反应引起的分子数变化。

    CME描述了概率分布P(X, t)的演化，如下所示：

    $$ \frac{d P( X , t)}{d t}=\sum_{r=1}^R\left[w_r\left( X - S _r\right) P\left( X - S _r, t\right)-w_r( X ) P( X , t)\right] $$

    • 其中：
      • $w_r( X )$ 是反应r的倾向函数，给出该反应发生的概率速率。

  系统大小展开（van Kampen展开）

  • 我们假设系统接近热力学极限，这意味着分子数与系统大小V成比例缩放。我们将Xi分解为：

    $$ X_i=V \phi_i+\sqrt{V} \eta_i $$

    其中：

    • $\phi_i$ 是由反应速率方程（RRE）给出的确定性浓度。
    • $\eta_i$ 表示φi周围的小波动，其缩放为 $\sqrt{V}$。

  现在，我们将CME按 $V^{-1 / 2}$ 的幂展开，仅保留前导项。

  确定性宏观方程

  • 在$V^1$阶，我们得到确定性速率方程：

    $$ \frac{d \phi_i}{d t}=\sum_{r=1}^R S_{i r} f_r(\phi) $$

    • 其中 $f_r(\phi)$ 是宏观反应速率。

  线性噪声近似（LNA）

  • 在$V^{1 / 2}$阶，我们得到波动ηi的方程，它遵循由Langevin方程描述的高斯过程：

    $$ \frac{d \eta}{d t}=J \eta+\xi(t) $$

    其中：

    • $J=\left.\frac{\partial F}{\partial \phi}\right|_\phi$ 是反应速率方程的雅可比矩阵。

    • $\xi(t)$ 是具有协方差的高斯噪声项：

      $$ \left\langle\xi(t) \xi^T\left(t^{\prime}\right)\right\rangle=\Gamma \delta\left(t-t^{\prime}\right) $$

      其中 $\Gamma$ 是由下式给出的扩散矩阵：

      $$ \Gamma=S W S^T $$

      $W$是具有元素 $w_r(\phi)$ 的对角矩阵。该方程表明，波动服从Ornstein-Uhlenbeck过程，这意味着它们是高斯的，并根据 $J$ 衰减。

🧠示例：一个简单的生化反应

• 考虑一个简单的出生-死亡过程：

  $$ A \xrightarrow{k_1} 2 A, \quad A \xrightarrow{k_2} \varnothing $$

  其中：

  • 分子 $A$ 以速率 $k_1 A$ 产生。
  • 分子 $A$ 以速率 $k_2 A$ 降解。

确定性速率方程

宏观浓度 $\phi$ 遵循：

$$ \frac{d \phi}{d t}=k_1 \phi-k_2 \phi $$

在稳态：

$$ \phi^*=\frac{k_1}{k_2} $$

线性噪声近似

• 波动 $\eta$ 满足：

  $$ \frac{d \eta}{d t}=J \eta+\xi(t) $$

  其中 $J=\left(k_1-k_2\right)$，噪声 $\xi$ 具有方差：

  $$ \Gamma=\left(k_1 \phi+k_2 \phi\right)=\left(k_1+k_2\right) \phi^* $$

• 求解，我们得到稳态下 $A$ 的方差为：

  $$ \operatorname{Var}(A)=\frac{\left(k_1+k_2\right) \phi^*}{2|J|} $$

这显示了波动如何随系统大小缩放。

🧠模拟

让我们用数值模拟一个简单出生-死亡过程的线性噪声近似（LNA）：

$$ A \xrightarrow{k_1} 2 A, \quad A \xrightarrow{k_2} \varnothing $$

这是一个标准的随机模型，其中：

我们将：

步骤1：定义LNA模型

现在，让我们运行LNA和精确Gillespie SSA的数值模拟。